Lê Thương là một trong những nhạc sĩ Việt Nam tiên phong viết tân nhạc với bài Bản đàn xuân. Ngoài Bản đàn xuân, trong thời kỳ ở miền Bắc, Lê Thương còn sáng tác những tác phẩm khác như Tiếng đàn đêm khuya, Một ngày xanh, Trên sông Dương Tử, Thu trên đảo Kinh Châu...

Từ khi vào miền Nam năm 1941, Lê Thương phổ thơ nhiều bài như Lời kỹ nữ (thơ Xuân Diệu), Lời vũ nữ (thơ Nguyễn Hoàng Tư), Bông hoa rừng (thơ Thế Lữ), Tiếng thùy dương (tức Ngậm ngùi thơ Huy Cận) và Tiếng thu (thơ Lưu Trọng Lư)...

Lê Thương là nhạc sĩ tiên phong của nhiều thể loại âm nhạc. Thời kỳ kháng chiến, ông có soạn một ca khúc rất nổi tiếng Lòng mẹ Việt Nam hay Bà Tư bán hàng nói về một bà mẹ thành phố có các con tham gia kháng chiến. Và bài hát đó là một trong những lý do Lê Thương bị Pháp bắt giam vào khám Catinat cùng Phạm Duy và Trần Văn Trạch năm 1951.

Lê Thương thuộc những người đầu tiên viết truyện ca và đã để lại những bản truyện ca hay nhất như Nàng Hà Tiên, Lịch sử loài người, Hoa thủy tiên... Đặc biệt hơn cả là bộ ba Hòn vọng phu, được xem như một trong những tác phẩm nổi tiếng của tân nhạc Việt Nam. Văn Cao cũng từng thừa nhận ảnh hưởng bởi Lê Thương với phong cách âm nhạc bắt nguồn từ âm nhạc cổ truyền Việt Nam.

Trần Văn Khê, Trần Văn Trạch và Lê Thương ở Sài Gòn năm 1949

Lê Thương cũng là nhạc sĩ Việt Nam đầu tiên viết nhạc hài hước với những bản Hoà bình 48 (phê phán sự mỵ dân đội lốt hoà bình), Làng báo Sài Gòn (đả kích báo giới bồi bút, bất tài và ham tiền), Đốt hay không đốt (châm biếm máu Hoạn Thư), Liên Hiệp Quốc... Những bản này được nghệ sĩ Trần Văn Trạch trình diễn nhiều lần vào thập niên 1940. Lê Thương còn đặt lời cho những bản nhạc ngoại quốc ngắn như Nhớ Lào (nhạc Lào), Bông hoa dại tức Ô Đuồng Chăm Pá (nhạc Lào), Lòng trẻ trai (nhạc Hoa Kỳ), Hoa anh đào tức Sakura (cổ nhạc Nhật Bản), Màn Brúc đánh giặc (dân ca Pháp)...

Một thời gian, Lê Thương có cùng nhạc sĩ Lê Cao Phan phụ trách ban nhạc Măng Non cho trẻ em, phát thanh các truyện cổ tích, khúc dân ca, bài ca nhi đồng. Và cùng Nguyễn Xuân Khoát, Lê Thương được xem như những nhạc sĩ mở đầu của dòng nhạc dành cho thiếu nhi với những bản Tuổi thơ, Cô bán bánh, Con mèo trèo cây cau, Thằng bé tí non, Ông Nhang bà Nhang, Truyền kỳ Việt sử, Học sinh hành khúc... Nổi tiếng hơn cả là bài Thằng Cuội thường được trẻ em hát trong mỗi dịp tết Trung Thu, mặc dù nhiều người không biết đó là một ca khúc của nhạc sĩ Lê Thương:

Bóng trăng trắng ngàCó cây đa toCó thằng Cuội giàÔm một mối mơLặng yên ta nói Cuội ngheỞ cung trăng mãi làm chiBóng trăng trắng ngàCó cây đa toCó thằng Cuội giàÔm một mối mợ...

Ngoài âm nhạc, Lê Thương còn gia nhập vào ban kịch của Thế Lữ vào những năm thập niên 1930, và ban kịch Sầm Giang của Trần Văn Trạch khi ông sống ở Sài Gòn. Lê Thương đã sáng tác ca khúc cho nhiều kịch bản, và viết nhạc phim cho hãng phim Mỹ Vân.

Lê Thương lập gia đình cùng một phụ nữ học ở Pháp về và họ có chín người con. Ông cũng có hai người tình, người tình đầu là một cô hát ả đào nổi tiếng ở Hà Nội. Người thứ hai là một vũ nữ tại Chợ Vườn Chuối Sài Gòn.

Sau 1975, ông không tham gia hoạt động văn nghệ. Vào thập niên 1990, ông bị mất hẳn trí nhớ và qua đời ngày 17 tháng 9 năm 1996 tại Thành phố Hồ Chí Minh.